一组研究人员在了解哈钦森-吉尔福德早衰综合征(HGPS)患者心血管疾病的潜在原因方面取得了重大突破，HGPS是一种加速衰老过程的超罕见遗传疾病。高血压最严重的后果是心血管疾病的早期发作，导致平均14.5岁的过早死亡。
这项研究是由Vicente andr
博士领导的，他是国家心血管研究中心卡洛斯三世(CNIC)的分子和遗传心血管病理生理小组的负责人，也是西班牙心血管研究网络(CIBERCV)的首席研究员，以及Ignacio Benedicto博士，他是国家心血管研究中心血管老化小组的负责人Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC)，也是CNIC的访问科学家。
在这项研究中，研究人员发现内皮细胞中YAP/TAZ通路的激活是HGPS中动脉粥样硬化发展的主要因素。这一发现发表在《临床研究杂志》上，揭示了HGPS患者面临的血管问题，并为治疗开辟了潜在的新途径。
HGPS是由LMNA基因的突变引起的，这种突变会导致一种叫做progerin的有毒蛋白质的合成。这种突变蛋白会破坏正常的细胞功能，加速细胞衰老。
患有HGPS的儿童通常会在出生后的头两年出现快速衰老的迹象，到他们十几岁的时候，大多数患者会出现严重的动脉粥样硬化——动脉硬化和狭窄的情况——导致心脏病发作、中风或心力衰竭，这是导致HGPS患者过早死亡的主要原因。
尽管这种疾病很严重，但HGPS患者心血管问题的确切机制仍然知之甚少。
作者探索了内皮细胞(排列在血管上的细胞)在HGPS中是如何受到影响的。利用先进的单细胞rna测序技术，他们分析了HGPS小鼠模型和健康对照小鼠动脉壁中存在的多种细胞类型的基因表达。这种方法使研究人员能够以前所未有的细节检查单个内皮细胞的行为。
结果表明，HGPS中内皮细胞发生了与炎症、免疫细胞募集和周围细胞外基质硬化相关的基因表达的显著变化。
其中最引人注目的发现之一是激活了YAP/TAZ信号通路，这是细胞如何对血流和环境刚度等机械力做出反应的关键调节器。在HGPS小鼠中，这种途径在主动脉内皮细胞中异常活跃，主动脉是将血液从心脏输送到身体其他部位的主要动脉。
第一作者Ana Barettino博士解释说:“我们的研究结果表明，动脉壁的硬化和HGPS血流模式的变化触发了内皮细胞中YAP/TAZ通路的激活。这反过来又促进了炎症和免疫细胞在动脉中的积累，从而加速了动脉粥样硬化的发展。”
给药或替维泊芬处理的HGPS小鼠主动脉油红O染色。脂质在动脉粥样硬化斑块内积聚，呈红色。为维基百科信贷:
为了探索这些发现的潜在治疗意义，研究小组测试了抑制YAP/TAZ通路是否可以减少HGPS小鼠动脉粥样硬化的进展。在这部分研究中，他们使用了维替波芬，一种已经被美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗老年性黄斑变性的药物。
当用维替波芬治疗HGPS小鼠时，研究人员观察到动脉粥样硬化负荷显著减少，内皮细胞的激活和主动脉中免疫细胞的积累也显著减少，这是动脉粥样硬化的两个关键因素。
维森特·安德里斯博士说:“研究结果非常令人鼓舞。通过靶向YAP/TAZ通路，我们能够显著降低HGPS小鼠模型中动脉粥样硬化的进展。虽然还需要进行更多的研究，但这为开发新的治疗方法提供了可能性，这种治疗方法有一天不仅可以用于治疗HGPS，还可以用于治疗其他与年龄相关的心血管疾病。”
尽管维替泊芬在HGPS小鼠中显示出减少动脉粥样硬化的希望，但研究人员警告说，在YAP/TAZ通路可以安全地靶向患者之前，还需要做更多的工作。一个值得关注的问题是，YAP/TAZ通路也参与许多正常的生物过程，包括组织修复和再生。因此，任何旨在抑制这一途径的治疗都需要仔细调整，以避免不必要的副作用。
Barettino博士说:“我们的研究在理解HGPS血管老化背后的机制方面取得了重要进展。”“然而，将这些发现转化为对患者安全有效的治疗方法将需要进一步的研究，以确定我们如何在不影响健康组织的情况下特异性靶向病变细胞中的YAP/TAZ途径。”
除了对HGPS具有重要意义外，该研究还对了解普通人群的心血管疾病具有更广泛的意义。动脉粥样硬化是世界范围内导致死亡的主要原因之一，在这项研究中发现的许多过程，如血管硬化和炎症通路的激活，也发生在老年人的动脉中。
“我们从研究HGPS中获得的见解可以帮助我们更好地了解衰老过程，以及导致老年人心血管疾病的因素，”安德里亚姆斯博士补充说。
贝内迪克托博士说:“通过瞄准导致血管老化的分子途径，我们可能能够开发出延长健康寿命和提高生活质量的新疗法。”
更多信息:Ana Barettino等人，内皮YAP/TAZ激活促进Hutchinson-Gilford早衰综合征小鼠模型的动脉粥样硬化，Journal of Clinical Investigation(2024)。DOI: 10.1172/JCI173448期刊信息:由Centro Nacional de Investigaciones cardiovascular Carlos III (F.S.P.)提供的临床研究杂志引用本文:研究揭示了Hutchinson-Gilford早衰综合征动脉粥样硬化的关键机制(2024,10月7日)检索自https://medicalxpress.com/news/2024-10-reveals-key-mechanism-atherosclerosis-hutchinson.html。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。
