肌强直性营养不良症是最常见的肌肉营养不良症之一。患有此病的人肌肉无力，肌肉长时间紧张(肌强直)，使用后难以放松肌肉。这种疾病还会影响眼睛、心脏和大脑，最终导致行走、吞咽和呼吸困难。
20多年前，马里兰大学医学院的神经学家查尔斯·桑顿(Charles Thornton)和其他人发现了一种基因缺陷——一种导致19号染色体上数千个密码重复的“口吃”——是如何产生DM1的。随着时间的推移，这种重复扩增变得越来越长，导致异常RNA的产生，这些异常RNA积聚在细胞核中，并影响许多其他RNA的正常加工。桑顿是目前这项研究的合著者之一，这项研究是卢克和桑顿实验室合作进行的。
这种有毒的RNA特异性地破坏了肌肉盲样(MBNL)蛋白的功能，这些蛋白负责调节对维持健康肌肉功能至关重要的转录物的剪接。除此之外，这些剪接缺陷损害了钙和氯通道受体的功能，钙和氯通道是肌肉细胞中帮助将运动神经元的电信号转化为肌肉细胞内化学信号的通道。具体来说，储存的钙的释放导致肌肉细胞收缩，这一过程被称为兴奋-收缩耦合(ECC)，同时降低化学物质的浓度使细胞去极化并使其放松。
Lueck和他的同事们对理解这个循环特别感兴趣，因为它有可能解释DM1的肌肉功能障碍。第一个挑战是专注于疾病对肌肉的影响，并消除有毒RNA造成的数十种其他缺陷的“噪音”。“强直性肌营养不良是一种非常复杂的疾病，你几乎可以把它想象成许多疾病的集合，”Lueck说。为了实现这一目标，研究小组创建了一个小鼠模型，模拟了DM1中与钙和氯离子通道相关的基因中的四种剪接缺陷。这些小鼠表现出严重的肌强直、肌肉无力、活动能力受损、呼吸缺陷和寿命明显缩短。
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钙通道参与肌肉功能障碍提供了机会，靶钙通道阻滞剂被广泛用于治疗高血压、心律失常和偏头痛等疾病。当研究小组用维拉帕米(一种用于治疗高血压和胸痛的钙通道阻滞剂)治疗小鼠时，小鼠迅速恢复了肌肉功能，并开始与健康的野生型同类相似。这些发现可能多年的近距离观察动物的莉莉思科,在Lueck实验室研究生谁是这项研究的第一作者。
研究人员很快强调，维拉帕米不适合治疗人类DM1，因为它有潜在的心脏副作用。“我们认为钙通道是一个新的治疗靶点，如果我们能正确地定位它，从药理学上讲，它将改善肌肉功能和健康。我们现在的目标是找到合适的、安全的钙通道阻滞剂，我们相信它是存在的。”
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其他合著者包括来自URMC的Matthew Sipple和Katherine Edwards。这项研究得到了国家综合医学科学研究所、国家推进转化科学中心、国家神经疾病和中风研究所、国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所以及肌强直性营养不良基金会的资助。
Source-Eurekalert
