### **编者按：**
在心血管疾病防治领域，一场颠覆性的革命正悄然逼近。制药巨头诺华、安进和礼来正押注于一种名为Lp(a)的“坏胆固醇”亚型——它比我们熟知的LDL更致命，能同时堵塞血管和促进血栓形成，堪称心脏健康的“隐形杀手”。全球约五分之一的人携带高Lp(a)水平，却几乎没有什么有效手段干预。如今，基因研究的曙光让药企看到了希望：若能通过药物降低Lp(a)，可能催生下一个百亿级市场。然而，历史教训告诉我们，科学从不会轻易给出答案——高密度脂蛋白（HDL）的美好承诺曾以失败告终。本文深度解析这场关乎10亿人心脏健康的豪赌：诺华的III期试验结果今年年中即将揭晓，它的成败不仅决定了一个新药类别的命运，更将检验“基因决定论”能否转化为真实的临床获益。是突破还是泡沫？让我们拭目以待。
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制药界认为，他们找到了预防心脏病发作的下一个前沿领域。
诺华、安进和礼来等制药巨头正押注：通过大幅降低一种特别有害的胆固醇水平，可能催生心脏病领域的下一批重磅药物。这三家巨头均处于后期试验阶段，以测试降低Lp(a)的药物能否保护人们免受心脏病发作的威胁。
如果成功，市场潜力将是巨大的：全球约五分之一的人Lp(a)水平偏高，而他们几乎无法通过现有手段将其降低。人类遗传学的证据表明，这个想法可能奏效，但药企也不敢百分之百确定。因此，诺华预计今年晚些时候公布的首个后期试验结果，将对整个研发管线至关重要。
“历史告诉我们，不能想当然，”克利夫兰诊所心脏、血管与胸腔研究所首席学术官史蒂夫·尼森博士表示，他是诺华针对其实验性降Lp(a)药物pelacarsen开展的III期Horizon试验的首席研究员。“我们曾以为提高高密度脂蛋白（HDL）有益，结果却失败了，所以我认为必须保持开放的心态。”
Lp(a)，即脂蛋白（a），于1963年首次被发现。它是众所周知的“坏胆固醇”——低密度脂蛋白（LDL）更危险的“表亲”，因为它能同时堵塞动脉和促进血栓形成，一个颗粒就带来双重风险。在Lp(a)被发现近50年后，研究人员发现，Lp(a)水平高的人心脏病发作风险是水平低的人的两倍多。
人体内循环的Lp(a)水平几乎完全由基因决定。饮食和运动等生活方式因素对Lp(a)水平的影响不像对LDL那样明显，导致人们几乎没有好的选择来降低它。
目前，医生鼓励人们关注那些可改变的因素，例如降低LDL胆固醇、降低血压、治疗肥胖和糖尿病以及锻炼。尼森说，这些策略可以在一定程度上保护人们免受高Lp(a)的伤害。而新药则可能为人们提供更长时间的治疗。
诺华、安进和礼来已经证明其试验药物能将Lp(a)水平降低80%以上。现在，他们需要证明这能转化为切实的益处。如果成功，根据制药商业情报公司evaluate的共识估计，到2032年，这些药物的年销售额可能达到56亿美元。
“我们不知道要将Lp(a)水平降低多少，”尼森说。“我们也不知道水平要高出多少才能从降低中获益。基于遗传学研究，关于需要降低多少水平才能预防事件的估计差异很大，所以我们没有答案，而且在试验揭盲之前也不会有答案。”
诺华首席执行官万斯·纳拉辛汉在2月份的公司第四季度财报电话会议上表示，揭盲预计在今年年中左右进行。该试验正在研究诺华及其合作伙伴Ionis的pelacarsen药物能否预防Lp(a)水平升高且已患心血管疾病的人发生心脏病发作和中风等事件。诺华将数据读出时间推迟了一年，因为在这项长达数年的试验中，受试者发生事件的频率没有公司预期的那么快。
纳拉辛汉表示，这可能与研究人员正在管理参与者的其他风险因素有关。他说，诺华仍然很高兴能看到数据，并可能开创“一个全新的药物类别，帮助那些别无选择的患者群体。”
诺华的药物与安进和礼来的产品作用机制不同。安进的olpasiran和礼来的lepodisiran在中期试验中显示出更强的效力，能实现更大的Lp(a)降幅。
安进的 pivotal 试验结果原定于今年晚些时候或明年初公布，但该公司也推迟了时间表。该公司现在表示，计划在2027年初提供时间安排的最新消息。
安进研发执行副总裁杰伊·布拉德纳表示，在看不到数据的情况下，无法解释为什么需要更长的时间才能有足够多的人发生心脏病发作来分析结果。
“群体遗传学信号的清晰度以及（早期试验）中的令人鼓舞迹象，使这成为一个非常明智的赌注，”布拉德纳说。他表示，诺华即将公布的结果将为Lp(a)靶向药物如何影响临床结局提供方向，并补充说，他“非常看好这一假设”。
礼来预计将在2029年分享其lepodisiran的III期试验数据。麻省总医院布里格姆心脏与血管研究所心脏病专家、安进olpasiran试验（Ocean(a)）首席研究员米歇尔·奥多诺霍博士表示，所有试验的设计都略有不同，这可能导致结果存在差异。
“因此，有理由认为不同项目带来的获益程度可能不同，”她说。
尽管制药商如此关注，但很少有医生会检测患者的Lp(a)水平。一项基于电子健康记录的研究显示，2024年美国不到1%的成年人接受了这项检测，且检测集中少数几个州。
筛查涉及常规抽血，与测量其他类型胆固醇的方法类似。领先的心脏病学组织最近开始建议每位成年人一生中至少检测一次Lp(a)。尼森和奥多诺霍表示，目前，一些医生不愿意在无法提供任何药物治疗的情况下筛查问题。
家族心脏基金会首席执行官凯瑟琳·怀尔蒙表示，该基金会计划倡导将Lp(a)添加到测量其他类型胆固醇（如LDL）的标准血脂检测中。怀尔蒙本人患有高Lp(a)和另一种遗传性心脏病，她在38岁时经历心脏病发作并于2011年创立该组织后，一直推动检测的普及。
她说，Lp(a)药物已经帮助提高了人们对检测的认识。如果这些治疗在临床试验中取得成功，检测可能会跟进。晨星分析师杰伊·李认为，建立市场可能需要时间，特别是因为诺华的pelacarsen最初将用于Lp(a)水平高且有心血管事件史的患者。
安进和礼来已经在测试药物是否能保护Lp(a)水平升高的人免受首次事件的影响。这些结果仍需数年时间才能获得，礼来的试验预计在2029年公布。
与此同时，礼来并未坐等。该公司正在测试一种每日服用的药片，并收购了一家希望通过一次性基因编辑治疗来降低Lp(a)水平的公司。
“我们有很多进球机会，”克利夫兰诊所的尼森说。“我们希望至少有一个能最终破门得分。”
高盛分析师阿萨德·海德尔表示，投资者持怀疑态度。他说，他们对诺华试验的延迟对药物的意义感到紧张，而且担心即使药物有效，它们也可能需要数年才能成为重磅炸弹级产品。
“这就是为什么诺华的这项试验对于人们如何看待‘解锁’洛那么重要，”海德尔说。
家族心脏基金会的怀尔蒙认为，药物市场是存在的。她认为筛查是最重要的问题，可及性是第二个问题。她以PCSK9抑制剂为例，这些强大的降LDL药物在药企降价前多年都难以获得市场认可。
但在普及之前，一切取决于数据——她说她和整个Lp(a)社区都祈祷诺华的药物能够奏效。
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