每一秒钟，当我们呼吸、睡觉、吃饭和日常生活时，我们的细胞里都在发生数百万次生化反应。在激烈的化学交换中，有一种是将小碳分子附着在（或从）蛋白质、脂肪、DNA等上。添加或移除这些小分子对于许多使细胞存活、生长和分裂的反应至关重要。
也许这些增加和减少的最有趣和研究得最充分的目标位于繁华的细胞核内，在那里，各种酶将两个小分子——甲基和乙酰基——附着或去除到组蛋白上，组蛋白是包裹我们DNA的蛋白质线轴。
几十年来，在组蛋白上添加或去除甲基或乙酰基被认为是基因何时何地开启的关键。
但越来越多的证据表明，这只是故事的一部分。尽管将甲基和乙酰基放在组蛋白上与基因组中某些地方附近基因的活性密切相关，但在许多其他区域，它根本没有影响。这表明，调节基因活动并不是这些组蛋白修饰的唯一功能——甚至可能不是主要功能。
事实上，新兴的研究表明，这些对组蛋白的修饰在细胞的生化过程中起着关键作用——它的代谢——作为细胞处理生化反应中产生的小碳分子的一种方式。
研究人员提出，对于乙酰基（由两个碳、三个氢和一个氧组成），组蛋白充当了一种银行或储存库的作用，当细胞需要更多的乙酰基进行化学反应时，可以利用它。
而对于甲基（一个碳原子和三个氢原子），他们认为组蛋白就像水槽一样，甲基可以放在那里，这样它们就不会破坏化学反应。没有这个汇，许多需要失去甲基才能进入生化途径下一步的分子就会停滞不前，给细胞带来问题。
组蛋白曾经被认为仅仅是基因的结构支架：它可以使DNA链的密集折叠保持有序。然后，它们被认为参与了基因控制——促进或阻止DNA的展开，使其能够被复制。现在，如果新的研究成功，它们也将被证明与细胞的代谢工作紧密地交织在一起。
科学家们说，这可能有助于揭示组蛋白最初是如何以及为什么进化的。
十多年前，德克萨斯大学西南生物化学家本杰明·屠（Benjamin Tu）在实验室里培养酵母细胞时，发现了一些有趣的现象：一千多个基因的活动与细胞消耗的氧气量同步波动。基因活性和代谢活性是协调变化的。
屠还发现，当参与细胞生长的基因处于活性高峰时，与大量乙酰基附着在组蛋白上的时间相吻合。当基因在细胞周期的下一阶段沉默时，乙酰基就消失了。“这非常令人兴奋，”Tu说。
这是令人兴奋的，因为乙酰基是由线粒体产生的，线粒体是细胞产生能量的细胞器。乙酰基被细胞用来制造像脂肪酸这样的分子，这些分子被用来提供能量或构建细胞膜。当时的情况似乎是，乙酰基作为一个信号，从线粒体传递到细胞核，表明这是一个丰裕的时期，有很多可用的能量和化学成分。通过附着在组蛋白上，它们提高了参与细胞生长的基因的活性。毕竟，在丰饶时期生长和分裂是有道理的。
屠还发现了组蛋白上的乙酰基也可以作为一个银行的迹象——当时间变短时，细胞可以利用的能量来源。他观察到，当细胞处于饥饿状态时，细胞中一种重要的化学物质乙酰辅酶a（在能量产生中起核心作用）的含量会减少。为了制造能量，细胞消耗了从组蛋白上分离出来的乙酰基。剩下的乙酰基被重新排列，这样它们就可以激活基因来产生更多的乙酰辅酶a。
Tu小组的其他工作表明，组蛋白可能在代谢途径中发挥更重要的作用，这一次涉及甲基。同样在酵母中，科学家们研究了一种携带甲基的化学物质，简称SAM。当SAM放弃一个甲基时，它就会变成一种合成氨基酸半胱氨酸所需的化学物质。但是当细胞没有地方释放甲基时，半胱氨酸就会产生太少，从而影响细胞的生长能力。组蛋白充当这些甲基受体。
2023年，牛津大学的生物化学家彼得·萨基斯和他的同事马科斯·弗朗西斯科·帕萨雷斯研究了一系列不同的酶，这些酶都在组蛋白上添加了甲基，这为组蛋白的代谢作用提供了更多的证据。
每一种酶都在组蛋白上的一个独特的地方——一个被称为组蛋白尾部的柔软部分——放置甲基。根据添加甲基的位置，效果可能与激活的基因活性、抑制的基因活性或根本没有变化有关。Sarkies推断，如果一个人只是想把甲基排除出去，以便新陈代谢能够进行，那么重要的是所有这些酶的活性总和，而不是任何一种酶或对附近基因的特定影响。
这正是他的团队在检查一些癌细胞系时所看到的。每个细胞系都提高或降低了这些甲基化酶的不同组合的活性，因此它们可以在组蛋白上沉积甲基，将它们挡在一边，保持新陈代谢的快速进行。
科学家们还发现，许多甲基化酶受到一种名为Rb的基因的影响，这种基因以抑制癌症而闻名（它经常在癌细胞中发生突变）。这表明Rb在增加或减少甲基沉积在组蛋白上的速率，从而调节生化途径和生长方面起着核心作用。
“我们发现细胞不仅利用组蛋白甲基化来调节基因，而且还调节新陈代谢，”Sarkies说。
研究人员最近还了解到，组蛋白有时会参与细胞生物化学的其他方面。在2017年发表的一项研究中，巴塞罗那Josep Carreras白血病研究所的染色质生物学家Marcus Buschbeck的团队表明，一种名为macroH2A1.1的组蛋白可以帮助保存一种名为NAD+的化学物质，这在许多生化反应中是必不可少的。这就留下了更多的NAD+供产生能量的线粒体使用。
加州大学洛杉矶分校的生物化学家Siavash Kurdistani的团队在2020年表明，组蛋白的功能是将氧化铜离子（Cu2+）转化为还原铜离子（Cu1+）的酶。还原铜离子是线粒体产生能量所需要的形式。在像人类这样复杂的真核细胞进化的初期，这些离子是很难获得的，因为铜会随着大气中氧气水平的上升而被氧化。
当他们发现这种组蛋白代谢联系时，研究人员也在推测这种关系是如何开始的。
他们注意到，在被称为古细菌的微生物中——真核细胞被认为是从古细菌进化而来的——存在多种组蛋白。但它们中很少有像我们的组蛋白那样有柔软的尾巴，甲基和乙酰基的标记就在上面。因此，科学家们有兴趣了解组蛋白在我们的古细菌祖先身上是如何起作用的。
他们提出了各种可能性。库尔德斯坦认为，古细菌组蛋白的早期作用可能是产生那些珍贵的还原铜离子。伦敦帝国理工学院的染色质生物学家Tobias Warnecke研究了古细菌组蛋白的进化，他认为古细菌组蛋白可以帮助防止DNA在极端环境中分解，比如古细菌所处的高温环境。Warnecke补充说，组蛋白也可能保护了古细菌的DNA，使其免受病毒的入侵。
后来，在今天真核生物的祖先大约15亿年前出现之后，组蛋白进化出了更长的尾巴，这些尾巴以各种方式进行了化学修饰，包括乙酰基和甲基。屠说，有可能出现这样的修饰是为了管理那些早期真核生物线粒体产生的代谢物。线粒体中产生的一些化学物质具有高度的反应性，可以自发地粘附并破坏DNA等重要分子。也许细胞进化出了酶，把这些小碳分子从有害的地方移走，把它们粘在不会造成伤害的地方，比如组蛋白尾部。
后来，细胞可能依赖于组蛋白的这些修饰来进行代谢调节。
后来呢？组蛋白进化的故事似乎是一个重新定位的故事。Sarkies说，如果细胞首先偶然发现了一种用组蛋白调节新陈代谢的方法，那么类似的过程可能会导致使用它们来控制基因。他认为，对于组蛋白来说，“代谢调控比基因调控更重要。”
本文最初发表于Knowable杂志，这是一家致力于让每个人都能获得科学知识的非营利性出版物。
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